Management von Prostazyklin-Nebenwirkungen bei erwachsenen Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie
[Von Englisch auf Deutsch „maschinell übersetzt“]
Abstrakt
Therapien, die auf den Prostazyklin-Signalweg abzielen, werden als wirksam angesehen, sind jedoch komplex dosiert und können bei Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH) dosislimitierende Nebenwirkungen verursachen. Ein sorgfältiges Nebenwirkungsmanagement und die Fähigkeit, Nebenwirkungen einer sich verschlimmernden Krankheit zu erkennen, sind essentiell, damit die Patienten die Prostazyklintherapie fortsetzen und davon profitieren können. Dieses Manuskript wurde durch eine Zusammenarbeit von Gesundheitsdienstleistern entwickelt, die über umfangreiche Erfahrung in der Behandlung von Patienten mit PAH verfügen, die mit Medikamenten behandelt werden, die auf den Prostazyklin-Stoffwechselweg abzielen. Dieser Artikel gibt einen Überblick über einzelne Prostazyklin-Pathway-Therapien, die in den USA zugelassen sind, Nebenwirkungen, die am häufigsten mit diesen Therapien verbunden sind, und praktische Vorschläge für das Nebenwirkungsmanagement. Die meisten Patienten werden erhebliche Nebenwirkungen auf Prostazyklin-Therapie erfahren. Die Entwicklung eines proaktiven und sorgfältigen Programms zur Behandlung von Nebenwirkungen erhöht die Wahrscheinlichkeit, dass Patienten in der Lage sind, ihre Therapie fortzusetzen und die Vorteile der Prostazyklin-Therapie zu erhalten.
Einführung
Die pulmonale arterielle Hypertonie (PAH) ist eine seltene Erkrankung, die durch vaskuläre Proliferation und Vasokonstriktion des pulmonalen arteriellen Bettes gekennzeichnet ist und im Laufe der Zeit zu einem erhöhten pulmonalen Gefäßwiderstand (PVR) führt. 1 Der rechte Ventrikel beginnt sich mit der erhöhten Arbeitsbelastung zu vergrößern, die erforderlich ist, um Blut durch verengte Lungenarterien zu pumpen. Wenn sie unbehandelt bleibt, wird der rechte Ventrikel letztendlich versagen und zum Tod führen. 2 , 3
PAH kann nur durch Rechtsherzkatheter (RHC) diagnostiziert werden und ist definiert als ein mittlerer pulmonaler Kapillardruck =25 mmHg, pulmonaler Kapillarkeildruck =15 mmHg und ein PVR> 3 Holzeinheiten. 1 , 4 , 5 Der breitere Begriff „pulmonale Hypertonie“ wird in fünf Gruppen der Weltgesundheitsorganisation (WHO) nach klinischem Erscheinungsbild, pathologischen Befunden und hämodynamischen Merkmalen eingeteilt. 5 WHO-Gruppe 1 umfasst Patienten mit PAH, die im Mittelpunkt dieses Manuskripts stehen und die einzige Kohorte von Patienten sind, für die Prostazyklin-Therapien zugelassen sind.
Drei Wege, Endothelin, Stickstoffmonoxid und Prostacyclin, sind an der PAH-Pathophysiologie beteiligt. 6 Vierzehn Medikamente, die auf diese Signalwege abzielen, sind von der Food and Drug Administration (FDA) für die Behandlung von PAH zugelassen, von denen sieben den Prostazyklin-Signalweg adressieren. 1 Aufgrund des hohen Nachweises der Wirksamkeit gilt Prostazyklin im Allgemeinen als Standard für die Versorgung von PH-Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung. 1
Bei Patienten mit PAH wird die Prostazyklinsynthase reduziert, was zu einer unzureichenden Produktion von Prostaglandin I 2 (PGI 2 ) oder Prostacyclin führt. Dieses Prostazyklindefizit trägt zur Vasokonstriktion, vaskulären Proliferation und Thrombozytenaggregation bei, die bei Patienten mit PAH beobachtet werden. Das Hauptziel von Prostacyclin, der IP-Rezeptor, wird in der Schicht der pulmonalen vaskulären glatten Muskelzellen exprimiert. 7 Die Aktivierung des IP-Rezeptors stimuliert die Adenylylcyclase, was zu erhöhtem zyklischem Adenosinmonophosphat führt, welches die Proteinkinase A-Aktivität erhöht. Dies führt zu Gefäßerweiterung, Antithrombose und antiproliferativen Wirkungen auf die Gefäßwände. 6 – 13 Synthetische Prostacyclin-Analoga wurden entwickelt, um den endogenen Prostacyclinmangel bei Patienten mit PAH zu ersetzen. Die parentalen PGI 2 -Analoga neigen dazu, komplexer zu verabreichen und haben mehr Nebenwirkungen als andere Klassen von Arzneimitteln, die zur Behandlung von PAH verwendet werden; Daher sind PGI 2 -Analoga oft Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung vorbehalten. 11
Obwohl die Einhaltung der Behandlungen bei PAH zu einer deutlichen Verbesserung der Symptome und des Krankheitsfortschritts geführt hat, beeinflussen Nebenwirkungen häufig die Lebensqualität bei Patienten mit PAH 8 , 10 , 11 und können zum Abbruch führen. Dieser Artikel wird das Management der häufigen Nebenwirkungen von FDA-zugelassenen Medikamenten, die auf den Prostazyklin-Stoffwechselweg abzielen, überprüfen.
Epoprostenol
Epoprostenol-Natrium (Flolan®) 14 war die erste zielgerichtete Therapie zur Behandlung von PAH und wurde 1995 in den USA zugelassen. Diese Formulierung erforderte die Verwendung von Eispackungen, die das Medikament umgeben, um die Stabilität aufrechtzuerhalten. Epoprostenol zur Injektion (Veletri®) 15 wurde 2008 zugelassen, das für die Stabilität bei Raumtemperatur entwickelt wurde.
Beide Formulierungen von Epoprostenol haben eine kurze Halbwertszeit von 2-3 Minuten und erfordern eine kontinuierliche Verabreichung mit einer ambulanten Infusionspumpe durch einen getunnelten zentralvenösen Katheter oder eine peripher eingeführte zentrale Katheterleitung (PICC).
Prostacyclin-Medikamente sind die einzigen Therapien mit nachgewiesenem Überlebensvorteil. 16 Eine Meta-Analyse von Epoprostenol-Studien ergab eine Senkung des Mortalitätsrisikos um 70%. 17 Aufgrund seiner überlegenen Wirksamkeit gilt Epoprostenol als Erstlinientherapie bei Patienten mit PAH, die fortgeschrittene Symptome der Erkrankung und / oder der funktionellen Klasse (FC) IV aufweisen. 1 Häufige Nebenwirkungen von Epoprostenol sind Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Kopfschmerzen, Hypotonie, Hitzewallungen, Schwindel, Kieferschmerzen und Muskel-Skelett-Schmerzen.
Iloprost
Inhalatives Iloprost (Ventavis®) 18 ist ein synthetisches Analogon von Prostacyclin PGI 2 , das 2004 in den USA zugelassen wurde. Iloprost wird direkt in die Lunge inhaliert und passiert auf der Ebene der Alveolen die intrazinaren pulmonalen Arterien, was zu Vasodilaton führt . 19 Die Vorteile von inhalativem Iloprost umfassen die einfache Verabreichung und kein Risiko für eine zentrale Sepsis, die bei Therapien auftreten kann, die einen zentralvenösen Zugang erfordern. Ein verbesserter Beatmungs-Perfusions-Matching ist ein weiterer Vorteil, da das Medikament nur in gut belüftete Lungenbläschen inhaliert wird. 19
Iloprost hat eine kurze Halbwertszeit von 20-25 Minuten und benötigt daher sechs bis neun Behandlungen pro Tag, was einer Dosierung von etwa 2 Stunden im Wachzustand entspricht. Die Verabreichung von Iloprost erfordert eine speziell entwickelte adaptive Aerosol-Abgabevorrichtung, die dem individuellen Atemmuster des Patienten entspricht. 19 Häufige Nebenwirkungen sind Vasodilatation (Flush), Husten, Kopfschmerzen, Kieferschmerzen, Übelkeit, Hypotonie und Erbrechen.
Treprostinil
Treprostinil ist ein tricyclisches Benzidin-Prostacyclin, das in verschiedenen Formulierungen erhältlich ist: intravenös und subkutan (Remodulin®), 20 inhaliert (Tyvaso®), 21 und Retardtabletten zur oralen Dosierung (Orenitram®). 22
Subkutanes (SQ) Treprostinil wurde 2002 in den USA zugelassen. Diese Formulierung hat eine 4-h-Halbwertszeit und bietet Patienten die Vorteile einer Prostazyklin-Therapie ohne einen invasiven Zentralvenenkatheter und das damit verbundene Risiko von Infektionen im Zentralblutstrom. SQ Treprostinil wird über einen kleinen Katheter unter die Haut verabreicht, der an einer kleinen Pumpe befestigt ist. Häufige Nebenwirkungen, die in klinischen Studien berichtet wurden, umfassen Schmerzen und Reaktionen an der Infusionsstelle, Kopfschmerzen, Diarrhoe, Übelkeit, Kieferschmerzen, Vasodilatation und Hypotonie ( Tabelle 1 ). 20
Intravenöses (IV) Treprostinil wurde 2004 von der FDA zugelassen. Ähnlich wie IV-Epoprostenol wird IV-Treprostinil über eine ambulante Infusionspumpe durch einen zentralen Venenkatheter verabreicht. IV Treprostinil hat ebenfalls eine Halbwertszeit von etwa 4 Stunden. Die häufigsten Nebenwirkungen von IV-Treprostinil sind die gleichen wie bei SQ-Treprostinil, mit Ausnahme von Schmerzen und Reaktionen an der Stelle, die bei intravenöser Verabreichung nicht beobachtet werden. Eine bemerkenswerte Komplikation von IV-Treprostinil ist die Sorge um ein erhöhtes Risiko für eine Blutstrominfektion mit gramnegativen Organismen. 23
Inhaliertes Treprostinil wurde 2009 in den USA zugelassen. 21 Diese Formulierung hat eine Halbwertszeit von 3-4 Stunden und wird viermal täglich unter Verwendung eines batteriebetriebenen Geräts als Inhalationsbehandlung verabreicht. Inhaliertes Treprostinil wird manchmal zur oralen Therapie für Patienten hinzugefügt, die möglicherweise keine Kandidaten für eine parenterale Therapie sind. 24 Häufige Nebenwirkungen sind Husten, Kopfschmerzen, Übelkeit, Schwindel, Rötung, Rachenreizung, pharynaryngeale Schmerzen und Diarrhoe. 21
Die orale Formulierung von Treprostinil wurde 2013 in den USA zugelassen. 22 Treprostinil-Diolamin wurde als osmotische Kapsel mit anhaltender Freisetzung entwickelt, die eine zwei- oder dreimal tägliche Dosierung ermöglicht. Die Halbwertszeit von oralem Treprostinil beträgt etwa 1-1,5 Stunden. 25 Oral Treprostinil sollte zusammen mit der Nahrung eingenommen werden und sollte als Ganzes geschluckt, nicht zerkleinert, gespalten oder gekaut werden. 22 Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 0,25 mg zweimal täglich mit der Nahrung, die im Abstand von etwa 12 Stunden eingenommen wird, oder 0,125 mg dreimal täglich mit der Nahrung, die im Abstand von etwa 8 Stunden eingenommen wird. Die Dosis sollte in Schritten von 0,25 oder 0,5 mg zweimal täglich oder 0,125 mg dreimal täglich alle drei bis vier Tage bis zur höchsten tolerierten Dosis erhöht werden. 22 Wenn Dosisinkremente nicht toleriert werden, erwägen Sie eine langsamere Titration. 22 Häufige Nebenwirkungen sind Kopfschmerzen, Durchfall, Übelkeit, Hitzewallungen, Kieferschmerzen und Beinschmerzen. 22
Selexipag
Selexipag (Uptravi®), 26 in den USA im Jahr 2015 zugelassen, ist ein oral verfügbares selektives Nicht-Prostacyclin, das ein Agonist für den Prostacyclin-IP-Rezeptor ist. Selexipag wird zu einem aktiven Metaboliten hydrolysiert, der etwa 37-mal wirksamer ist als Selexipag. Sowohl Selexipag als auch sein Metabolit sind hochselektiv für den IP-Rezeptor, und der Metabolit hat eine Halbwertszeit von 7,9 Stunden, was eine zweimal tägliche Dosierung ermöglicht. 27 Häufige Nebenwirkungen sind Kopfschmerzen, Durchfall, Kieferschmerzen, Übelkeit, Myalgie, Erbrechen, Schmerzen in den Extremitäten und Flushing. 26
Behandlung von Nebenwirkungen von Prostazyklin-Pathway-Therapien
Um den Nutzen von Prostazyklin-Pathway-Therapien zu maximieren, müssen Gesundheitsdienstleister Prostacyclin-Nebenwirkungen identifizieren, genau beurteilen und entsprechend behandeln, die ansonsten zum Abbruch der Therapie führen könnten.
Aufgrund des schwierigen Nebenwirkungsprofils werden Prostazyklin-Pathway-Therapien in niedrigen Dosen initiiert und langsam bis zur Erhaltung einer Erhaltungsdosis hochtitriert. 19 Nebenwirkungen treten in der Titrationsphase häufiger auf als in der Erhaltungsphase. 26 , 27 Patienten sollten darauf vorbereitet sein, einige Nebenwirkungen zu erwarten, die von Patient zu Patient variieren können. Fortschritte in den Behandlungsoptionen haben Verbesserungen in der körperlichen Funktion und im Überleben gezeigt. 28 Trotz erheblicher Nebenwirkungen haben Patienten, die Prostazyklin-Pathway-Therapien erhalten, eine Verbesserung ihrer Lebensqualität gezeigt. 11
Häufige Nebenwirkungen bei Prostazyklin-Pathway-Therapien
Erkennen des Unterschieds zwischen Nebenwirkungen von Prostazyklin – Pathway – Therapien und den Anzeichen und Symptomen der Krankheit wie der Verschlechterung des Rechtsherzversagens ( Abb. 1 ) ist ein wichtiger erster Schritt. Die häufigen Nebenwirkungen von Prostazyklin-Pathway-Therapien werden nachstehend zusammen mit den Vorschlägen des Gesundheitsdienstleisters für jedes Behandlungsverfahren diskutiert.
Abb. 1. Ausbalancieren von PAH-Symptomen gegenüber Nebenwirkungen des Prostazyklin-Therapieweges. PAH, pulmonale arterielle Hypertonie.
Schmerzen
Schmerz ist eine mögliche Nebenwirkung nach der Dosierung mit allen Prostazyklin-Pathway-Therapien, die eine erhebliche Belastung für Patienten mit PAH sein kann und schwierig zu verwalten sein kann. Präklinische Studien haben gezeigt, dass Prostacyclin ein Mediator bei Entzündungen und Schmerzen ist und Hyperalgesie auslösen kann. 29 , 30 Schmerzen können in Form von Kieferschmerzen, Beinschmerzen oder generalisierten Körperschmerzen auftreten. Der Gesundheitsdienstleister sollte die Schmerzstärke und -qualität bewerten, um festzustellen, ob der Schmerz für eine Nebenwirkung der Prostacyclin-Pathway-Therapie oder für eine andere Ursache typisch ist.
Abhängig vom Schmerzschweregrad können pharmakologische oder nicht-pharmakologische Interventionen angebracht sein. Nicht-pharmakologische Maßnahmen umfassen die Verwendung eines Heizkissens, Massage, Akupunktur, Akupressur und Entspannungstechniken. 31 Pharmakologische Schmerzbehandlungen können von Fall zu Fall Acetaminophen, Ibuprofen (wenn nicht anders kontraindiziert), Gabapentin, Pregabalin, Tramadol und Narkotika wie Hydrocodon, Fentanyl oder Codein umfassen. 31 , 32 Gabapentin kann ein erfolgreicher Analgetikum für Beinschmerzen sein. Wenn der Schmerz durch die oben genannten Maßnahmen nicht gelindert wird, kann eine niedrigere Dosis oder eine andere Prostacyclin-Therapie versucht werden. Wenn die Dosis gesenkt wird, kann versucht werden, die Dosis wieder zu titrieren, sobald der Schmerz kontrolliert ist. Bei refraktären Schmerzen kann die Überweisung an einen Schmerztherapeuten oder Palliativmediziner in Betracht gezogen werden. 31
Kieferschmerzen sind eine Nebenwirkung, die für Prostazyklin-Pathway-Therapien einzigartig ist und häufig mit dem ersten Bissen einer Mahlzeit auftritt. Es ist in der Regel nicht dosislimitierend und kann in der Regel durch langsame Bisse, Saugen an einem Saltine Cracker oder einem harten Bonbon oder Kaugummi vor dem Essen verwaltet werden. Patienten sollten darauf vorbereitet sein, Kieferschmerzen zu erwarten. 32 Myalgie, oder Muskelschmerzen, wurde bei Patienten berichtet, die Prostazyklin-Pathway-Therapien erhielten, und kann behandelt werden, wenn andere Schmerzen behandelt werden. Darüber hinaus wurde kürzlich in einer Konsensus-Stellungnahme zur Behandlung von Beinschmerzen im Zusammenhang mit oralem Treprostinil ein Screening auf Eisenmangel empfohlen. 32
Kopfschmerzen
Kopfschmerzen können eine Nebenwirkung aller Medikamente sein, die auf den Prostazyklin-Weg zielen. Prostacyclin hat entzündliche und hyperalgetische Eigenschaften, mit Wirkungen, die denen von Prostaglandin E1 sehr ähnlich sind, von dem seit langem bekannt ist, dass es „vaskuläre“ Kopfschmerzen verursacht. 33 Patienten können Kopfschmerzen unterschiedlicher Schwere, Qualität, Häufigkeit und Dauer erfahren. Best Practices existieren bei der Beurteilung der Kopfschmerzschwere. 34 Bei Patienten mit Kopfschmerzen in der Anamnese in der Vergangenheit kann es wahrscheinlicher sein, dass sie Kopfschmerzen mit einer Dosistitration bekommen. Wie bei allen Nebenwirkungen der Prostacyclin-Pathway-Therapie kann die Geschwindigkeit der Dosistitration verlangsamt werden, um eine bessere Verträglichkeit zu ermöglichen. Patienten können von einer geplanten prophylaktischen Behandlung von Kopfschmerzen profitieren. Zum Beispiel können Patienten vor jeder Dosis von PO- oder inhalativen Prostacyclin-Pathway-Therapien oder vor Titration von parenteralem Prostacyclin mit Acetaminophen oder anderen Schmerzmedikamenten vorbehandelt werden, um zu versuchen, das Auftreten von Kopfschmerzen zu verhindern oder die Schwere zu reduzieren. Wenn Kopfschmerz atypisch, neu oder schwerer als erwartet ist, ziehen Sie die Möglichkeit einer intrakraniellen Blutung in Betracht und überprüfen Sie die Prothrombinzeit, wenn Sie Warfarin anwenden, und überlegen Sie, ob eine Bildgebung oder eine fachärztliche Überweisung indiziert ist.
Schwindel und Hypotonie
Schwindel wurde bei Patienten berichtet, die Epoprostenol erhalten und Treprostinil inhaliert haben. In einer aktuellen Konsensus-Stellungnahme über Schwindel in Verbindung mit PO-Treprostinil schlagen die Autoren vor, den Blutdruck genau zu überwachen, die Dosierung der Blutdruckmedizin zu senken und den Flüssigkeitsvolumenstatus zu kontrollieren. 32 Wenn Schwindel zu Prä-Synkopen oder Synkopen führt, sollte der Gesundheitsdienstleister den Patienten in der Klinik oder im Krankenhaus gründlich untersuchen.
Hypotonie wurde nach Verabreichung von Epoprostenol, Iloprost und SQ und IV Treprostinil beobachtet, ist jedoch selten dosislimitierend. Bei Patienten mit Antihypertensiva im Hintergrund und einer Kombinationstherapie mit PAH kann es im Vergleich zur Monotherapie zu einer erhöhten Hypotensionsrate kommen. 18 , 21 , 35 Bei Patienten, die blutdrucksenkende Medikamente einnehmen, überlegen Sie, ob die Dosis verringert werden soll, wenn mit Prostazyklin-Therapien begonnen wird. Die Patienten sollten ihren Blutdruck überwachen und angewiesen werden, ihre Position langsam zu wechseln und eine symptomatische Hypotonie zu berichten. Ein versehentlicher Bolus von Prostacyclin kann zu Hypotonie führen, und die Patienten sollten ihren Arzt darauf aufmerksam machen, wenn dies der Fall ist. In diesen Fällen kann eine vorübergehende Dosisreduktion erforderlich sein. Eine schwere Hypotonie kann einen Krankenhausaufenthalt und die vorübergehende Anwendung von Vasopressoren erforderlich machen.
Hyperthyreose und Anämie
Schilddrüsenerkrankungen sind bei Patienten mit PAH häufig und können sich während des Krankheitsverlaufs entwickeln. 1 Prostaglandine können die Schilddrüsenfunktion durch eine direkte Wirkung auf bestimmte Prostaglandin-Membranrezeptoren beeinflussen. 36 In der klinischen Selexipag-Studie der Phase 3 wurde bei acht Patienten in der Selexipag-Gruppe (1%) und in der Placebogruppe ( p = 0,004) eine neue Hyperthyreose beobachtet. 26 , 35 Patienten mit PAH haben eine höhere Inzidenz von Eisenmangel, Herzversagen und Komplikationen des Bindegewebekrankheit, die prädisponiert sie zu Anämie. 1 Anämie wurde in 8% der Selexipag-Gruppe und 5% der Placebo-Gruppe berichtet ( p = 0,05). 35 Baseline-Anamnese von Patienten in der GRIPHON-Studie, 35 in denen Ereignisse, die Anämie als frühere oder Begleiterkrankung bezeichnet wurden in 11,3% und 11,1% der Patienten nach Selexipag und Placebo randomisiert dokumentiert (Korrespondenz mit Actelion Pharmaceuticals Inc). Gründe für Hyperthyreose und Anämie nach Selexipag Behandlung sind unklar. Serielle Labor-Follow-up von beiden Maßnahmen wird für PAH im Allgemeinen empfohlen.
Übelkeit und Erbrechen
Magen-Darm-Beschwerden wurden als Ursache für eine verminderte Lebensqualität bei PAH-Patienten berichtet. 37 Übelkeit ist eine häufige Nebenwirkung von Prostazyklin-Pathway-Therapien. Wenn zum Zeitpunkt der Dosiserhöhung Übelkeit auftritt, kann eine langsamere Titration oder eine zeitweise Senkung der Dosis zur Verringerung der Übelkeit beitragen. Nicht-pharmakologische Behandlungen umfassen: Essen kleiner, häufiger Mahlzeiten und Verwendung von Ingwer-basierten Produkten, wie Ginger Ale. 38 Antiemetika können verschrieben werden, um Übelkeit zu verhindern oder zu kontrollieren. Übelkeit mit inhaliertem Treprostinil kann das Ergebnis eines versehentlichen Verschluckens des Arzneimittels sein, das durch Spülen des Mundes nach jeder Behandlung gemildert werden kann. Durch die Auswahl des IP-Rezeptors hat Selexipag theoretisch das Potenzial für weniger gastrointestinale Nebenwirkungen wie Übelkeit und Erbrechen, die häufig auf die Aktivierung der anderen Prostacyclin-Rezeptoren durch Prostacycline zurückzuführen sind. Eine Schwangerschaft sollte bei Frauen mit gebärfähigem Potenzial ausgeschlossen werden, wenn Übelkeit nicht eindeutig eine Prostacyclin-Nebenwirkung ist. 24 Wenn Übelkeit auf die oben genannten Empfehlungen nicht anspricht, ziehen Sie eine Überweisung an einen Magen-Darm-Spezialisten in Betracht, um andere Ursachen für Übelkeit zu untersuchen.
Appetitlosigkeit ist oft mit Übelkeit verbunden und kann zu Gewichtsverlust führen. Im Falle einer signifikanten Gewichtsabnahme sollte eine Ernährungsberatung in Erwägung gezogen werden. Einige Maßnahmen umfassen die Erhöhung des Kaloriengehalts, den Verzehr von kleinen, häufigeren Mahlzeiten oder die Zugabe eines Nahrungsergänzungsmittels. Patienten mit fortgesetztem Gewichtsverlust trotz dieser Maßnahmen sollten für andere Ursachen der Gewichtsabnahme ausgewertet werden.
Durchfall
Alle Prostazyklin-Pathway-Therapien können Diarrhoe verursachen, die normalerweise erfolgreich mit geplanten oder erforderlichen Dosen von Loperamid behandelt werden kann. Bei refraktärer Diarrhoe kann eine langsamere Titration oder Dosisreduktion erforderlich sein, bis eine Linderung der Symptome eintritt. Diätetische Änderungen können durchgeführt werden, wie z. B. Zugabe von Probiotika oder Ballaststoffen oder Umstellung auf eine glutenfreie Diät. Wenn Durchfall schwerwiegend ist, sollte eine Infektion wie Clostridium difficile ausgeschlossen werden. In Zeiten von schwerem Durchfall muss das Diuretikum möglicherweise reduziert werden, um eine Hypovolämie zu vermeiden. Der Gesundheitsdienstleister sollte eine Überweisung an einen Gastroenterologen erwägen, wenn der Durchfall nicht eindeutig durch eine Prostazyklin-Pathway-Therapie verursacht wird.
Spülen
Vasodilatation oder Flushing, die nach geplanten Dosen oder Dosiserhöhungen auftreten können, wurde bei Patienten beobachtet, die alle Prostazyklin-Pathway-Therapien erhielten. Flushing wird als warmes oder heißes Gefühl empfunden, manchmal mit Rötung der Haut, die verallgemeinert werden kann oder nur das Gesicht betrifft. Patienten, die iv Epoprostenol erhalten, können zusätzlich zur Spülung einen roten Ausschlag erleiden, der konstant sein kann ( Abb. 2) ). 40 Fächern oder die Verwendung von Kühlpackungen kann für einige Patienten hilfreich sein. Gesundheitsdienstleister sollten Patienten über Flushing oder Hautausschlag informieren und versichern, dass es nicht schädlich ist und selten dosislimitierend ist. 32
Abb. 2. Fotos von Hautausschlag (mit freundlicher Genehmigung von Robin Hohsfield, RN, BSN, Universität von Colorado Health, Denver, CO, USA; Einverständniserklärung wurde von dem Patienten erhalten, um ein Bild in die Veröffentlichung aufzunehmen).
Husten
Husten- und Rachenirritationen mit inhalierten Prostacyclinen hängen sehr wahrscheinlich mit dem Verabreichungsweg zusammen. 24 Patienten mit vorbestehender Lungenerkrankung wie interstitielle Lungenerkrankung oder chronisch obstruktive Lungenerkrankung können mehr Husten als Patienten ohne Lungenerkrankung erleiden. 24
Für Patienten, die Husten entwickeln, sollte die Fachapotheke die richtige Technik für die Verabreichung von inhalierten Prostacyclinen überprüfen. Wenn der Husten fortbesteht, gehören zu den Behandlungen Halsentabletten oder die Verwendung von Bronchodilatatoren. 24
Thrombozytopenie
Thrombozytopenie wurde mit Epoprostenol, Iloprost und parenteralem Treprostinil assoziiert, 14 , 15 , 18 , 20 und wurde auch mit fortgeschrittener PAH in Verbindung gebracht. 41 Patienten mit portopulmonaler Hypertonie können zu Beginn der Studie niedrigere Thrombozytenwerte aufweisen und sollten engmaschig auf eine Verschlechterung der Thrombozytopenie hin untersucht werden. In seltenen, schweren Fällen kann eine Dosisreduktion erforderlich sein oder die Patienten könnten auf eine andere PAH-Therapie umgestellt werden. Thrombozyteninfusionen sind selten notwendig. Die Patienten müssen routinemäßig im Labor auf Thrombozytopenie untersucht werden, und sie sollten ungewöhnliche Blutungen melden.
Nebenwirkungen und Komplikationen im Zusammenhang mit dem Verabreichungsweg
Abb. 3. Foto der subkutanen Site-Reaktion (mit freundlicher Genehmigung von Kathy McCloy, NP, Universität von Kalifornien, Los Angeles, CA, USA; Einverständniserklärung wurde vom Patienten erhalten, um ein Bild in die Veröffentlichung aufzunehmen).
Patienten mit mäßigen bis schweren Schmerzen vor Ort sollten ermutigt werden, so lange wie möglich zu warten, während sie auf Anzeichen einer frühen Infektion achten. 43 Patienten können mehrere Schmerzkontrollmaßnahmen nacheinander oder in Kombination benötigen, um Schmerzen vor Ort zu reduzieren, wie Pluronic Lecithin Organogel (PLO-Gel), ein auf Mikroemulsion basierendes Gel, das zur topischen und transdermalen Verabreichung verschiedener Arten von Schmerzmitteln verwendet wurde. Zusätzlich können Eispackungen oder Lidocainpflaster verwendet werden. Wenn sich der Seitenschmerz gebessert hat und dann Tage oder Wochen später wieder auftritt, sollte eine mögliche Seiteninfektion erwogen werden. Wenn die Schmerzen an der Stelle kurz nach der Platzierung viel stärker sind als gewöhnlich, sollten Sie einen sofortigen Ersatz an einem anderen Ort in Betracht ziehen. Einige Patienten können weniger Schmerzen oder Reaktionen auf der Stelle mit einem anderen Kathetertyp erleiden, wie dem Cleo® 90 (Smiths Medical, Dublin, OH, USA) oder Quick-set® (Medtronic, Northridge, CA, USA), das gehandhabt werden kann durch die Spezialität Apotheke Personal. Präventive Maßnahmen vor der Änderung der Lokalisation sollten die Schmerzschwere reduzieren, z. B. trockene Kathetervorbereitung, Behandlung mit Analgetika, Amitriptylin-HCl oder Histaminblocker (H 1 / H 2 ). Bei Bedarf könnte Gabapentin oder Tramadol innerhalb der ersten Woche nach einem Standortwechsel verabreicht werden. 31
Komplikationen von kontinuierlichen Infusionen
Linieninfektionen sind ein bekanntes Risiko für Patienten, die intravenöse Infusionen erhalten und eher eine Komplikation des Verabreichungswegs als eine Nebenwirkung darstellen. Blutbahninfektionen sind am häufigsten Gram-positive Infektionen; Es wurde jedoch gezeigt, dass gramnegative Infektionen bei Patienten, die IV-Treprostinil erhielten, höher waren als bei Patienten, die IV-Epoprostenol erhielten. Bei 23 Patienten, die mit Treprostinil und Epoprostenolverdünnungsmittel behandelt wurden, wurde eine geringere Inzidenz von gramnegativen Infektionen im Blut nachgewiesen als bei Patienten, die Treprostinil mit Kochsalzverdünnungsmittel und eine ähnliche Rate wie bei Epoprostenol erhielten. 44 Patienten sollten vermeiden, die Anschlüsse des Infusionssystems zu benetzen, 42 und es wird ein System mit geschlossenem Hub empfohlen. Zentrallinieninfektionen umfassen im Allgemeinen das Entfernen der infizierten Linie und die Verwendung einer PICC-Linie, bis die Infektion verschwunden ist. Periphere Infusionsleitungen sollten vermieden oder nur für sehr kurze Zeit verwendet werden, da sie schmerzhaft werden können und im Allgemeinen zu weit von der zentralen Zirkulation entfernt sind. Die subkutane Dosierung hat ein geringes Risiko für Bakteriämie oder Venenthrombose, da kein zentralvenöser Zugang erforderlich ist. 19
Diskussion
Prostacyclin-Pathway-Therapien bieten Patienten mit PAH einen signifikanten Nutzen in Bezug auf Wirksamkeit und Überleben, tragen aber auch ein oft schwer zu handhabendes Nebenwirkungsprofil. Um die Einhaltung zu gewährleisten, ist es notwendig, Nebenwirkungen sorgfältig zu behandeln. Zu dem Zeitpunkt, zu dem die Entscheidung getroffen wird, eine Therapie mit Prostazyklin-Pathways zu initiieren, sollten Kliniker die Patienten darüber aufklären, was zu erwarten ist. Die meisten Patienten werden einige Nebenwirkungen erfahren; Der Typ und die Schwere unterscheiden sich jedoch von Patient zu Patient. Den Patienten sollte geraten werden, sich mit ihrem Arzt in Verbindung zu setzen, wenn die Nebenwirkungen zu stark werden, so dass sie gehandhabt werden können, bevor die Dosiserhöhungen begrenzt werden müssen und Abmeldungen vermieden werden müssen. Die Patienten sollten sich darauf verlassen können, dass die Nebenwirkungen in den meisten Fällen mit der Zeit nachlassen oder abschwächen und die Verbesserung der PAH-Symptome wahrscheinlich die Schwierigkeiten überwiegen wird, die während der Titrationsphase mit Nebenwirkungen einhergehen.
Es gibt viele Nebenwirkungen-Management-Strategien, die Gesundheitsdienstleister verwenden können, um Prostacyclin-Nebenwirkungen zu verwalten. Einige Ansätze funktionieren für einen Patienten und nicht für einen anderen; Daher ist es wichtig, ein klares Verständnis von Optionen zur Bekämpfung von Nebenwirkungen zu haben und diese auf die individuellen Bedürfnisse eines Patienten abzustimmen. Patienten sollten klare verbale und schriftliche Anweisungen zum Nebenwirkungsmanagement erhalten. Intelligente Phrasen können in elektronischen Patientenaktensystemen erstellt werden, um Patienten mit einer gleichzeitigen Dokumentation in der Krankenakte leicht detaillierte Anweisungen zur Nebenwirkungsverwaltung zu geben. Angehörige der Gesundheitsberufe sollten zu Beginn der Therapie eine offene Kommunikation fördern und Patienten über Nebenwirkungen aufklären. Insbesondere sind Krankenschwestern in einer Schlüsselposition, Patientenunterstützung und -beratung zu leisten und dadurch Patienten zu helfen, Therapie zu bleiben.
Einschränkungen dieses Artikels beinhalten das Fehlen von randomisierten kontrollierten Studien bei der Behandlung von Nebenwirkungen der Prostazyklin-Pathway-Therapie und damit die Empfehlungen aus anderen Krankheitszuständen sowie die Erfahrung der Autoren. Die Ähnlichkeiten bei der Behandlung von Nebenwirkungen über mehrere erfahrene PH-Zentren hinweg verstärken diese Empfehlungen, aber eine evidenzbasierte Unterstützung fehlt.
Schlussfolgerungen
Nebenwirkungsmanagement nach Prostazyklin-Therapie kann sowohl für Patienten als auch für Gesundheitsdienstleister eine Herausforderung darstellen. Durch das Antizipieren von Nebenwirkungen und das Initiieren eines proaktiven Plans können Gesundheitsdienstleister Patienten helfen, ihre Therapie fortzusetzen und den maximalen Nutzen aus einer Prostazyklin-Therapie zu ziehen.
Danksagung
Die Autoren danken Lillian Hansen, NP-C, MSN, MS, MD, Banner University Medical Center, Tucson, AZ, USA für ihre klinischen Beiträge und Vorschläge zu diesem Manuskript.
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Martha Kingman , Christine Archer-Chicko , Mary Bartlett , Joy Beckmann , Robin Hohsfeld , Sandra Lombardi
Erste veröffentlichung 11. Juli 2017
