Letairis zeigt Wirksamkeit und Sicherheit bei Kindern mit PAH in Phase 2b-Studie
Letairis (Ambrisentan), eine zugelassene Therapie der pulmonalen arteriellen Hypertonie (PAH) bei Erwachsenen, scheint auch bei Kindern ab 8 Jahren wirksam und sicher zu sein, eine Studie, die auf Datenberichten klinischer Studien basiert.
Alle getesteten Dosierungen wurden von Kindern mit PAH gut vertragen, und das Nutzen-Risiko-Profil von Letairis war ähnlich wie bei Erwachsenen.
Die Studie „A Randomized Study of Safety and Efficacy of Two Doses of Ambrisentan to Treat Pulmonary Arterial Hypertension in Pediatric Patients“ (Eine randomisierte Studie zur Sicherheit und Wirksamkeit von zwei Dosen Ambrisentan zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie bei pädiatrischen Patienten) wurde im Journal of Pediatrics veröffentlicht: X veröffentlicht und wurde von einem internationalen Forscherteam durchgeführt.
Die Behandlung der PAH bei Kindern stellt eine Herausforderung dar, und die meisten zielgerichteten PAH-Therapien werden bei dieser Patientenpopulation off-label eingesetzt – d.h. ein Medikament wird zur Behandlung einer Erkrankung eingesetzt, für die es offiziell nicht zugelassen ist.
Da Letairis „nicht mit Bedenken bezüglich der Lebersicherheit in Verbindung gebracht wird und ein geringes Risiko von Arzneimittelinteraktionen aufweist“, gilt es als „ein vielversprechender Kandidat bei Kindern mit PAH“, schrieben die Forscher.
Eine offene Phase-2b-Studie (NCT01332331) wurde durchgeführt, um die Sicherheit und Wirksamkeit von Letairis bei pädiatrischen PAH-Patienten (im Alter von 8 bis 18 Jahren) zu untersuchen. Bemerkenswert ist, dass Letairis in den USA von Gilead und in Europa von GlaxoSmithKline unter dem Markennamen Volibris vermarktet wird.
Insgesamt wurden 41 eingeschriebene Kinder in diese Analyse einbezogen. Jedes von ihnen war randomisiert worden, um eine hohe (5, 7,5 oder 10 mg) oder niedrige (2,5 oder 5 mg) Dosis oraler Letairis einmal täglich über 24 Wochen zu erhalten. Die meisten Patienten erhielten andere PAH-Medikamente, die während der Studie nicht verändert werden konnten.
Das primäre Ziel der Studie war die Bewertung der Sicherheit, gemessen am Auftreten von therapiebedingten unerwünschten Ereignissen (TEAEs).
Die Wirksamkeitsendpunkte dienten als sekundäres Ziel und umfassten Veränderungen in folgenden Bereichen: der körperlichen Belastbarkeit über 24 Wochen, die mit dem 6-Minuten-Gehdistanztest (6MWD) gemessen wurde, der in sechs Minuten zurückgelegten Gehstrecke, den WHO-Funktionsklassifikationen (WHO FC) und den Blutspiegeln eines PAH-Biomarkers namens n-terminales pro-b-Typ natriuretisches Peptid (NT-proBNP).
Die Ergebnisse zeigten, dass eine oder mehrere TEAEs bei den meisten Patienten (80%) auftraten. Hinsichtlich des Schweregrads waren 22% leicht und 49% moderat, wobei zwischen den Dosisgruppen keine Unterschiede festgestellt wurden.
Die am häufigsten beobachteten TEAEs waren Kopfschmerzen (24%), Übelkeit (17%), Bauchschmerzen (12%) und Nasopharyngitis (eine Erkältung, 12%). Acht Patienten hatten schwere TEAEs, und zwei Kinder starben. Beide Todesfälle wurden von den Prüfärzten nicht als mit der Behandlung in Zusammenhang stehend betrachtet.
„Die Behandlung mit niedrigen oder hohen Dosen wurde gut vertragen, und es wurden keine neuen unerwünschten Sicherheitsergebnisse identifiziert, die über die zuvor bei der erwachsenen PAH-Population berichteten hinausgingen“, schrieben die Forscher.
Im Gegensatz zu früheren Studien bei Erwachsenen, die Letairis verwendeten, wurden keine relevanten Veränderungen bei Bluttests oder Messungen der Lebergesundheit beobachtet, was die potenzielle Sicherheit der Therapie bei Kindern unterstützt.
Verbesserungen wurden bei allen analysierten Wirksamkeitsmessungen bei beiden Dosierungen festgestellt.
Eine Verbesserung der 6MWD wurde während der 24 Wochen der Studie in beiden Dosisgruppen beobachtet, wobei die Patienten im Durchschnitt 40,69 Meter mehr gingen als zu Beginn der Studie.
Nach 24 Wochen blieb die WHO-Funktionsklasse bei 70% der Patienten erhalten und verbesserte sich bei 27% von ihnen.
In beiden Dosisgruppen wurde auch nach 12 Wochen (minus 14,29 Nanogramm/L) und am Ende der Studie (minus 29,63 Nanogramm/L) ein allgemeiner Rückgang der NT-proBNP-Spiegel festgestellt.
„Bei Kindern ist die Veränderung des NT-proBNP-Serumspiegels prädiktiv für die Funktionsklasse, einige Echokardiogramm-Parameter und das Überleben“, stellten die Forscher fest.
Ein zusätzlicher Wirksamkeitsendpunkt, der analysiert wurde, war die Veränderung der kardiorespiratorischen Hämodynamik – wie gut das Blut in den Herz- und Lungengefässen fliesst – wie sie durch Rechtsherzkatheterisierung und Echokardiogramm beurteilt wurde.
Bei den 21 Patienten, denen die niedrige Dosis verabreicht wurde, wurden Verbesserungen beobachtet, da der mittlere pulmonal-arterielle Druck (mPAP) und der pulmonal-vaskuläre Widerstand (PVR) gesenkt wurden. Bei den 20 Kindern in der Hochdosisgruppe lag keine gültige hämodynamische Beurteilung vor.
„Insgesamt stimmten die Wirksamkeitsergebnisse mit denen überein, die zuvor in Studien zur Evaluierung von Ambrisentan in der erwachsenen PAH-Population berichtet wurden, und waren gut mit denen vergleichbar, die für andere PAH-Behandlungen berichtet wurden, die für die Anwendung bei Kindern untersucht und zugelassen wurden“, schrieben die Forscher.
„Es besteht ein anhaltender Bedarf an robusten klinischen Beweisen zur Unterstützung der Behandlungsauswahl bei Kindern mit PAH; unsere Ergebnisse unterstützen ein potenziell ähnliches Nutzen-Risiko-Profil bei pädiatrischen (8 bis <18 Jahre) und erwachsenen PAH-Patienten“, schloss das Team.
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