Die pulmonale Hypertonie ist eine potentiell lebensgefährliche Komplikation verschiedener rheumatischer Erkrankungen.
Da die pulmonale Hypertonie lange klinisch stumm verlaufen kann und frühe klinische Symptome schwer von denen der Grunderkrankung zu unterscheiden sind, ist sie vor allem bei Patienten mit rheumatischen Erkrankungen unterdiagnostiziert.
Die frühzeitige Diagnose ist jedoch essentiell, um durch geeignetet Therapieverfahren die schlechte Prognose der pulmonalen Hypertonie zu verbessern. In den letzten Jahren hat sich nicht nur das pathophysiologische Verständnis der Erkrankung grundlegend von einem vasokonstriktiven zu einem vasoproliferativen Prozess gewandelt, sondern es sind eine Reihe von neuen Medikamenten entwickelt worden, die die lange frustrane therapeutische Situation der pulmonalen Hypertonie dramatisch verbessert haben. In diesem Beitrag werden die Charakteristika der als Komplikation von rheumatischen Erkrankungen auftretenden pulmonalen Hypertonie dargestellt.
Pulmonale Hypertonie: Definition und Charakteristika
Die pulmonale Hypertonie ist eine lebensbedrohliche Erkrankung, die durch einen erhöhten Druck in der Arteria pulmonalis von > 25 mmHg in Ruhe und > 30 mmHg unter Belastung definiert ist. Die pulmonale Hypertonie wird seit 1998 nach einer von einer Expertenkommission der WHO empfohlenen klinisch-therapeutisch orientierten Klassifikation eingeteilt. Für den hier vorliegenden Beitrag ist die alte Einteilung jedoch praktischer, die eine sehr seltene primäre (oder idiopathische), sporadisch oder familiär gehäuft vorkommende Form (jährliche Inzidenz von 1 – 2 Patienten pro einer Millionen Einwohner) von einer in Zusammenhang mit anderen Erkrankungen auftretenden, wesentlich häufigeren sekundären Form unterscheidet. Ursachen der sekundären pulmonalen Hypertonie können u.a. rechts-links Shunt-Vitien, die portale Hypertonie, die HIV-Infektion, verschiedene Medikamente, Drogen und rheumatische Erkrankungen sein. Zu den rheumatischen Erkrankungen, in deren Verlauf eine pulmonale Hypertonie typischerweise auftreten kann, zählen die progressive und die limitierte systemische Sklerose, die mixed conncetive tissue disease (MCTD), der systemische Lupus erythematodes (SLE) und die rheumatoide Arthritis (RA).
Unabhängig von der zugrunde liegenden Pathologie kommt es im Verlauf einer pulmonalen Hypertonie zu einer Erhöhung des pulmonalen Gefässwiderstandes. Pathophysiologisch liegt ein Ungleichgewicht von vasokonstriktiven (Endothelin) zu vasodilatativen Substanzen (Stickoxid, Prostazyklin (PGI2), Thromboxan A2) vor. In den letzten Jahren hat sich gezeigt, dass die pulmonale Hypertonie nicht nur durch vasokonstriktive Prozesse sondern vor allem durch vasoproliferative Vorgänge charakterisiert ist. So besteht eine abnorme Proliferation von Endothel- und Muskelzellen. Bindegewebige Umbauvorgänge mit vermehrter Bildung der extrazellulären Matrix fixieren die pathologische Situation („vascular remodelling“). Infolge des chronisch erhöhten pulmonalarteriellen Widerstandes kommt es dann zur progredienten Rechtsherzbelastung, zum Abfall des Herzzeitvolumens und letztlich zum progressiven Rechtsherzversagen mit rasch fatalem Ausgang. Die Prognose der pulmonalen Hypertonie ist vor allem in fortgeschrittenen Stadien (pulmonalarterieller Mitteldruck > 41 mmHg) sehr schlecht.
Ein grosses Problem der pulmonalen Hypertonie ist die Tatsache, dass der pulmonale Gefässprozess lange indolent verlaufen und klinisch unauffällig bleiben kann. Häufig wird er erst im Rahmen einer akuten respiratorischen Dekompensation oder bei schwerer irreversibler pulmonaler Hypertonie mit Zeichen der rechts-führenden Herzinsuffizienz diagnostiziert. Klinische Frühzeichen sind unspezifisch (schleichende zunehmende Belastungsdyspnoe, rasche Ermüdbarkeit, mangelnde körperliche Belastbarkeit, Reizhusten, Schwindelattacken, Synkopen, belastungsabhängige Angina, Rhythmusstörungen, periphere Ödeme, obere Einflussstauung) oder werden bei Patienten mit rheumatischen Erkankungen als Ausdruck der Aktivität der Grunderkrankung fehlgedeutet. Die als Komplikation von rheumatischen Erkrankungen auftretenden sekundären Formen der pulmonalen Hypertonie werden daher unterdiagnostiziert. Wegen der schlechten Prognose v.a. von fortgeschrittenen Stadien ist es jedoch essentiell, die Erkrankung früh zu erkennen.
In der körperlichen Untersuchung sind gestaute Jugularvenen, ein prominenter Herzspitzenstoss über dem rechten Herzen, die Betonung der pulmonalen Komponente des zweiten Herztones, ein S3-Gallop, eine Trikuspidalinsuffizienz, eine Hepatomegalie und periphere Ödeme richtungsweisend. Bei jedem Kollagenose-Patienten mit Dyspnoe sollten zusätzlich zur weiteren Diagnostik ein EKG (Rechtsherzbelastung?), eine 2D-Echokardiographie mit Dopplersonographie, eine Röntgenaufnahme des Thoraxes in zwei Ebenen (Durchmesser der Pulmonalarterien?; Herzgrösse?) und eine Lungenfunktionsprüfung durchgeführt werden. Lässt sich aus diesen Untersuchungen die Ursache der klinisch führenden Dyspnoe nicht sicher eruieren, sollten die Patienten zur weiteren Abklärung einer Rechtsherzkatheter-Untersuchung zugeführt werden, mit deren Hilfe die definitive Diagnose einer pulmonalen Hypertonie gestellt werden kann. Da dopplersonographisch der Druckgradient über der Trikuspidalklappe nicht-invasiv ermittelt werden kann und die dopplersonographische Echokardiographie in weiten Bereichen gut mit der Rechtsherzkatheter-Untersuchung korreliert, empfiehlt die WHO bei allen Patienten mit rheumatischen Erkrankungen wegen des erhöhten Risikos für die Entwicklung einer pulmonalen Hypertonie, einmal jährlich eine transthorakale 2D-Echokardiographie mit Dopplersonographie durchzuführen.
Die Besonderheiten der pulmonalen Hypertonie bei einzelnen rheumatischen Erkankungen sind im Weiteren ausführlich erläutert.
Pulmonale Hypertonie bei rheumatoider Arthritis
Die primäre pulmonale Hypertonie ist eine sehr seltene Erkrankung bei Patienten mit RA. Häufiger treten sekundäre pulmonale Hypertonien auf, die vor allem bei Patienten mit Erkrankungen des Lungenparenchyms und insbesondere bei interstitiellen Lungenerkrankungen beobachtet werden. Die pulmonale Hypertonie der RA kann als Folge der RA-assoziierten Vaskulopathie auftreten und ist dann häufig mit einem Raynaud-Syndrom vergesellschaftet. Sehr selten ist die pulmonale Hypertonie Folge einer primären pulmonalen Vaskulitis.
Pulmonale Hypertonie beim systemischen Lupus erythematodes
Die pulmonale Hypertonie wird in zunehmendem Masse bei Patienten mit SLE diagnostiziert, nachdem sie lange Zeit für eine seltene Erkrankung im Zusammenhang mit dem SLE gehalten wurde. Die Prävalenz der pulmonalen Hypertonie beim SLE liegt bei 5 – 10 % (diagnostiziert durch Rechtsherzkatheter bzw. Echokardiographie), wobei beschrieben wurde, dass im Verlauf von 5 Jahren bis zu 43 % der SLE-Patienten eine pulmonale Hypertonie entwickeln. Die klinischen und funktionellen Parameter ähneln denen der primären pulmonalen Hypertonie. Charakteristisch ist die Dyspnoe bei häufig sogar bis wenige Tage vor Tod normalem Röntgen-Thoraxbefund. Viele Patienten geben keine klinischen Symptome an, bestätigen aber bei genauem Befragen Dyspnoe bei geringer Belastung. Häufig haben die Patienten ein ausgeprägtes Raynaud-Syndrom. Die Trikuspidalinsuffizienz ist üblicherweise gut auskultierbar. Die Blutgasanalyse zeigt eine milde Hypoxie, und in den Lungenfunktionstests bietet sich das Bild der Restriktion mit reduzierter Kohlendioxid-Diffusionskapazität. Viele SLE-Patienten haben lange nur einen geringgradig erhöhten pulmonalarteriellen Druck, jedoch steigt der Druck zunehmend an, wenn der systolische Druck erst einmal über 40 mmHg liegt. Die Prognose der schweren pulmonalen Hypertonie beim SLE ist schlecht. Die Mortalität beträgt 50 % innerhalb der ersten 2 Jahre, und nur 20 % der Patienten mit einem pulmonalarteriellen Druck von > 40 mm Hg leben 5 Jahre und länger.
Probleme kann es bereiten, die Ursache der pulmonalen Hypertonie beim SLE zu identifizieren. Die häufigste Form ist idiopathisch. Dabei scheint die Vasokonstriktion von grösserer pathogenetischer Bedeutung zu sein als die pulmonale Vaskulitis, die nur selten in Autopsien von SLE-Patienten mit pulmonaler Hypertonie nachgewiesen werden kann. Pathophysiologisch vermutet man, dass Proliferation von Endothel- und glatten Muskelzellen, Angiogenese und Verletzung von Endothelzellen letztlich zu einem erhöhten pulmonalen Gefässwiderstand führen. Eine wichtige, wenngleich seltenere Ursache der pulmonalen Hypertonie bei SLE-Patienten stellen rezidivierende Thromboembolien dar, insbesondere bei Patienten mit anti-Phospholipid-Antikörpern. Sowohl IgG- als auch IgM-Antikörper gegen Kardiolipin sind mit einer 30 %-igen Prävalenz von Thrombosen assoziiert (im Vergleich zu 10 % bei SLE-Patienten ohne anti-Kardiolipin-Antikörper). Anti-Kardiolipin-Antikörper können allerdings auch mit der pulmonalen Hypteronie assoziiert sein, ohne dass es zu Thrombosen gekommen sein muss. Da die durch rezidivierende pulmonale Embolien entstandene pulmonale Hypertonie durch konsequente Antikoagulation reversibel ist, muss die sekundäre pulmonale Hypertonie bei jedem SLE-Patienten ausgeschlossen werden. Dazu gehört die sorgfältige Untersuchung auf das Vorliegen tiefer Beinvenenthrombosen. Besteht auch nur der geringste Verdacht auf rezidivierende multiple pulmonale Embolien, sollte mit geeigneten invasiven Verfahren (pulmonale Angiographie oder Computertomographie) die sichere Diagnose erzwungen bzw. ausgeschlossen werden.
Die Therapie der pulmonalen Hypertonie beim SLE entspricht den generellen Therapieprinzipien der pulmonalen Hypertonie, auch wenn der Wert der neueren Medikamente wie Treprostinil (Remodulin®) oder Bosentan (Tracleer ®) beim SLE noch in grösseren Studien gezeigt werden muss. Bei sekundärer pulmonaler Hypertonie mit rezidivierenden multiplen pulmonalen Embolien sollte eine konsequente Antikoagulation erfolgen. In Einzelfällen ist eine pulmonalarterielle Thrombendarteriektomie bei Patienten mit Antiphospholipid-Syndrom erfolgreich gewesen.
Pulmonale Hypertonie bei der mixed connncetive tissue disease (MCTD, Sharp-Syndrom)
Die pulmonale Hypertonie gehört neben der Myositis und der fibrosierenden Alveolitis zu den wichtigsten charakteristischen Symptomen der MCTD. Die pulmonale Hypertonie kann zusammen mit der fibrosierenden Alveolitis aber auch ohne diese auftreten. Einige neuere Befunde lassen vermuten, dass die pulmonale Hypertonie bei MCTD mit anti-Phospholipid-Antikörpern assoziiert ist. Die pulmonale Hypertonie ist die häufigste Todesursache der MCTD, die in direktem Zusammenhang mit der Grunderkrankung steht. Alle MCTD-Patienten sollten daher regelmässig klinisch und radiologisch untersucht werden. Auch wenn viele Patienten in frühen Stadien der pulmonalen Hypertonie klinisch und radiologisch unauffällig sind, wird empfohlen, Lungenfunktionstests und eine Echokardiographie zu Beginn und in regelmässigen Abständen durchzuführen, um einen Progress frühzeitig zu erkennen. Bei Hinweisen auf Verschlechterung können eine bronchoalveloläre Lavage und/oder eine Biopsie dabei helfen, die Erkrankungsaktivität vor Beginn einer Therapie zu erfassen. Pulmonale Hypertonie bei limitierter Sklerose
Die pulmonale Hypertonie gehört neben dem schweren Raynaud-Syndrom mit Verschluss der Digitalarterien zu den wichtigsten klinischen Manifestationen der limitierten Sklerose. Wie bei der MCTD ist die pulmonale Hypertonie auch bei der limitierten Sklerose die häufigste Todesursache, die auf die Grundkrankheit direkt zurückzuführen ist. Die pulmonale Hypertonie tritt bei etwa 10 % der Patienten mit limitierter Sklerose auf, häufig sogar ohne nachweisbare interstitielle Lungenveränderungen. Aufgrund des progressiven Rechtsherzversagens ist die Prognose der pulmonalen Hypertonie bei MCTD fast immer infaust.
Pulmonale Hypertonie bei progressiver systemischer Sklerose
Die Beteiligung der Pulmonalarterien mit begleitender pulmonaler Hypertonie stellt eines der schwierigsten klinischen Probleme der progressiven systemischen Sklerose dar. Sie führt nicht nur zu erheblicher Morbidität sondern ist die häufigste Todesursache von Patienten mit Sklerodermie. In den Lungen von Sklerodermie-Patienten finden sich sowohl interstitielle Fibrosen als auch primäre Veränderungen der Pulmonalarterien. Häufig ist eine der beiden pathologischen Veränderungen führend und überwiegend verantwortlich für klinische Symptome, aber bei den meisten Patienten mit progressiver systemischer Sklerose können beide Prozesse nebeneinander nachgewiesen werden. Es wird daher empfohlen, jeden Patienten mit progressiver systemischer Sklerose und klinischem Verdacht auf Lungenbeteiligung intensiv und gründlich auf das Vorliegen von interstitiellen Lungenveränderungen und einer pulmonalen Hypertonie zu untersuchen. Die sensitivste Diagnostik gelingt mit Lungenfunktionstests, in denen eine reduzierte DLCO und/oder eine reduzierte forcierte Vitalkapazität charakteristisch sind. Obwohl etwa 80 % der Patienten auffällige Lungenfunktionstests aufweisen, hat die überwiegende Mehrheit der Patienten jedoch so lange keine klinischen Symptome, bis fortgeschrittene Stadien der pulmonalen Fibrose oder eine moderate (mittlerer pulmonalarterieller Druck (MPAP) > 41 mmHg) bis schwere (MPAP > 55 mmHg) pulmonale Hypertonie vorliegen.
Erste Symptome der pulmonalen Hypertonie können Belastungsdyspnoe und, seltener, Thoraxschmerzen oder Synkopen sein. Wegen der Schwere der Erkrankung sollten bei allen Patienten mit progressiver systemischer Sklerose regelmässig Lungenfunktionstests, eine 2D-Echokardiographie und EKGs durchgeführt werden.
Die Inzidenz der pulmonalen Hypertonie bei progressiver systemischer Sklerose ist niedriger als bei der limitierten Sklerose. Die dort typischen histologischen Veränderungen (ausgeprägte Hyperplasie der Intima und Media der Pulmonalarterien aller Grössen) werden auch bei der progressiven systemischen Sklerose angetroffen, allerdings in deutlich reduziertem Ausmass. Zusätzlich zu den obstruktiven Gefässveränderungen besteht bei der progressiven systemischen Sklerose eine abnorme Reaktivität der Pulmonalarterien, die nach Kälteexposition ausgeprägte Vasokonstriktionen zeigen. Pathophysiologisch muss auch bei der progressiven systemischen Sklerose die primäre von der sekundären pulmonalen Hypertonie unterschieden werden, da beide durchaus unterschiedliche Therapieansätze erfordern. Dieses wird deutlich, wenn man sich vergegenwärtigt, dass die sekundäre pulmonale Hypertonie bei progressiver systemischer Sklerose auf dem Boden einer pulmonalen Fibrose, aber auch als Folge einer Herzinsuffizienz mit diastolischer Dysfunktion oder bei rezidivierenden Thromboembolien in Assoziation mit anti-Phospholipid-Antikörpern entstehen kann.
Die pulmonale Hypertonie bei progressiver systemischer Sklerose hat eine ausgesprochen schlechte Prognose. Todesursache ist üblicherweise die rasch progrediente respiratorische Insuffizienz bei gleichzeitiger schwerer rechts ventrikulärer Hypertrophie und konsekutiver Herzinsuffizienz.
Therapie der pulmonalen Hypertonie bei rheumatischen Erkankungen
Grundsätzlich ist die Therapie der pulmonalen Hypertonie komplex und potentiell gefährlich und sollte daher nur in enger Kooperation mit einem Pulmonologen/pulmonologischen Zentrum erfolgen. Die Therapie der pulmonalen Hypertonie bei rheumatischen Erkrankungen lehnt sich an die Therapieempfehlungen der primären pulmonalen Hypertonie an. Von besonderer Bedeutung ist allerdings die Therapie der Grunderkrankung durch Immunsuppressiva und/oder zytotoxische Medikamente, da durch eine optimale immunsuppressive Therapie die klinischen Symptome der Grunderkrankung und die der Organmanifestationen der Grunderkrankung ebenso günstig beeinflusst werden können wie die für rheumatische Erkrankungen typischen hämodynamischen Abnormitäten. Jeder Patient mit einer rheumatischen Erkrankung und einer pulmonalen Hypertonie sollte mit Antikoagulanzien behandelt werden, um das Risiko von Thromboembolien zu reduzieren. Diuretika (v.a. Spironolacton) werden zur symptomatischen Behandlung der Rechtsherzinsuffizienz eingesetzt, Digitalispräparate haben einen messbaren hämodynamischen Effekt, sind jedoch weder eindeutig symptomatisch noch prognostisch wirksam. Unterstützend zur medikamentösen Therapie kann bei Patienten mit anhaltender Hypoxie (SO2 < 90% bei Luftatmung) durch kontinuierliche Sauerstoffgabe (2l/Minute) über den Eular-Lillestrand Reflex eine moderate Reduktion des pulmonalarteriellen Druckes durch Reduktion der Hypoxie-bedingten pulmonalarteriellen Vasokonstriktion erreicht werden. Die zur medikamentösen Therapie der pulmonalen Hypertonie eingesetzten vasodilatatorisch wirkenden Calcium-Kanalblocker (Diltiazem oder Nifedipin) sind selten wirklich erfolgreich. Aufbauend auf der konzeptionellen Verschiebung der Pathogenese der pulmonalen Hypertonie von einer vasokonstriktiven zu einer vasoproliferativen Erkrankungen werden heute Substanzen mit Erfolg eingesetzt, die neben der Vasodilatation einen Effekt auf das Vascular Remodelling haben. Dazu gehören Prostazyklin (Epoprostenol) und seine Analoga (Iloprost, Treprostenil, Beraprost), die antiproliferativ wirken und nachgewiesenermassen bei der pulmonalen Hypertonie therapeutischen effektiv sind. Diese Substanzen werden zyklisch oder kontinuierlich intravenös, kontinuierlich subkutan oder zyklisch inhalativ appliziert und sind seit kurzem auch in oral verfügbarer Form erhältlich. Von Nachteil sind die relativ schlechte Verträglichkeit, die Tatsache, dass Prostazykline eine sehr kurze Halbwertzeit haben (Sekunden bis Minuten) und daher üblicherweise nur so lange wirken, wie sie appliziert werden, die z.T. rasch einsetzende Tachyphylaxie (vor allem des natürlichen Prostazyklins) und die extrem hohen Behandlungskosten. Seit kurzer Zeit steht mit dem oral verfügbaren Endothelin-1-A/B-Rezeptor Antagonisten Bosentan eine Substanz zur Verfügung, die die Belastbarkeit und die Hämodynamik bei Patienten mit pulmonaler Hypertonie verbessert. Auch wenn langfristige Erfahrungen mit Bosentan und vor allem ausführliche Erfahrungen bei Patienten mit rheumatischen Erkrankungen im Moment noch nicht vorliegen, hat Bosentan die bisher sehr begrenzten therapeutischen Möglichkeiten der pulmonalen Hypertonie markant verbessert. Möglicherweise hat Bosentan zusätzlich einen anti-fibrotischen Effekt, was seinen Einsatz bei der systemischen Sklerose besonders attraktiv erscheinen lässt. Ein ähnlicher therapeutischer Effekt ist in mehreren kleineren Studien auch für den Phosphodiesterase V-Hemmer Sildenafil (Viagra®) gezeigt worden. Sildenafil hemmt den Abbau von zyklischem Guanosin-Monophosphat (cGMP), einem der potentesten Vasodilatatoren der pulmonalen Strombahn. Sildenafil ist allerdings zur Behandlung der pulmonalen Hypertonie im Moment (noch) nicht zugelassen. Grössere kontrollierte Studien, deren Ergebnisse im Augenblick noch unpubliziert sind, sind aber bereits abgeschlossen, so dass mit dem Beginn des Zulassungsverfahrens gerechnet werden kann. Die ultimative Therapie der pulmonalen Hypertonie stellt die bilaterale Lungen-Transplantation dar.
Schlussfolgerung
Die pulmonale Hypertonie ist eine ernste Komplikation rheumatischer Erkrankungen. Da sie häufig lange klinische stumm verläuft und daher lange unerkannt bleibt obwohl sie nicht selten ist, empfiehlt die WHO, jeden Patienten mit rheumatischen Erkrankungen einmal jährlich dopplersonographisch in der 2D-Echokardiographie zu kontrollieren. Das modernes Verständnis der Pathogenese der pulmonalen Hypertonie geht davon aus, dass proliferative Vorgänge mehr als reine vasokonstriktive Bedingungen zur Entwicklung der Erkrankung beitragen. Basierend auf diesem neuen Konzept stehen heute Medikamente zur Verfügung, die statt der ehemals hoffnungslosen therapeutischen Ansätze echte Behandlungsmöglichkeiten eröffnen. Die Therapie der pulmonalen Hypertonie bei Patienten mit rheumatischen Erkrankungen muss so früh wie möglich beginnen und sollte in enger Kooperation von Rheumatologen und Pulmonologen erfolgen.
(H. Schulze-Koops. 2005. [Recommendation of the German Society of Rheumatology for the treatment of pulmonary hypertension in patients with autoimmune diseases]. Z Rheumatol 64:93-95)
[@uelle: von Dr. Hendrik Schulze-Koops, Klinikum Innenstadt der Ludwig-Maximilians-UniversitätCopyright: Springer Medizin Verlag GmbH]
