Actelion Pharmaceuticals Ltd: Actelions Macitentan erreicht primären Endpunkt in zulassungsrelevanter Phase-III-Studie SERAPHIN bei Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie
ALLSCHWIL/BASEL, SCHWEIZ – 30. April 2012 – Actelion (SIX: ATLN) teilte heute mit,
dass aufgrund der ersten Datenanalyse die zulassungsrelevante, auf klinische Ereignisse ausgerichtete Langzeitstudie SERAPHIN mit dem neuartigen dualen Endothelin-Rezeptor-Antagonisten Macitentan, bei der 742 Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH) bis zu dreieinhalb Jahre lang behandelt worden waren, ihren primären Endpunkt erreicht hat.
Mit Macitentan konnte bei beiden verwendeten Dosierungen (3mg und 10mg) im Verlauf der Behandlungsdauer das Risiko eines Morbiditäts- oder Mortalitätsereignisses gegenüber Plazebo gesenkt werden. Dieses Risiko konnte in der Gruppe, die mit einer Dosis von 10 mg behandelt wurde, um 45 Prozent (p<0,0001) gesenkt werden. Bei 3 mg wurde eine Risikoverminderung von 30 Prozent (p=0,0108) beobachtet. Die Behandlung mit Macitentan wurde in der SERAPHIN-Studie gut vertragen.
Dr. Jean-Paul Clozel, Chief Executive Officer von Actelion, kommentierte: „Ich bin äusserst erfreut über die hervorragenden Ergebnisse der SERAPHIN-Studie. Wir werden nun in engem Kontakt mit den Gesundheitsbehörden die Patienten möglichst rasch an diesem bedeutenden potenziellen Fortschritt in der PAH-Therapie teilhaben lassen. Wir gehen davon aus, dass wir die Registrierungsunterlagen spätestens im vierten Quartal 2012 einreichen können.“
Dr. Lewis Rubin, Professor Emeritus an der University of California, San Diego, und Senior Advisor der SERAPHIN-Studie erklärte: „Mit dieser sehr gut konzipierten Studie hatte sich Actelion ein ehrgeiziges Ziel gesetzt und dabei das Augenmerk auf Verbesserungen hinsichtlich klinischer Ereignisse als primärem Endpunkt gerichtet. Die eindrücklichen Ergebnisse dieser bahnbrechenden Studie setzen einen neuen Standard für künftige klinische Studien im Zusammenhang mit dieser verheerenden Krankheit.“
Dr. Gerald Simonneau, Professor für Pneumologie und Leiter der Abteilung für Lungenerkrankungen und Intensivmedizin am Hospital Antoine Beclere-Clamart, Frankreich, und Senior Advisor der SERAPHIN-Studie, kommentierte: „Als Arzt mit über 30 jähriger Erfahrung im Kampf gegen diese schreckliche Krankheit bin ich begeistert von den Ergebnissen dieser Studie. Diese Resultate stellen einen bedeutenden Meilenstein in der Geschichte klinischer Studien bei PAH dar und zeigen, dass Macitentan das Potenzial hat, Patienten mit PAH ein neues Behandlungsparadigma zu eröffnen.“
Auch für die sekundären Endpunkte konnte eine dosisabhängige Wirkung aufgezeigt werden (p<0,05 für jede Dosis). Hierzu zählen die Veränderung nach 6 Monaten im Vergleich zum Ausgangswert beim Sechs-Minuten-Gehtest, die Veränderung der WHO-Funktionsklasse nach sechs Monaten im Vergleich zum Ausgangswert und die Zeit bis zum Eintritt des Todes infolge von PAH oder einer Hospitalisierung im Zusammenhang mit PAH über die gesamte Behandlungsdauer. Hinsichtlich der Gesamtmortalität wurde ein Trend zugunsten der Dosis von 10 mg Macitentan beobachtet (p=ns).
Dr. Guy Braunstein, Leiter Globale Klinische Entwicklung bemerkte: „Unser Dank gilt den Studienleitern und ihren Mitarbeitenden in fast 40 Ländern, die an dieser wegweisenden Studie beteiligt waren. Ich bin fest davon überzeugt, dass diese Ergebnisse mit Macitentan Patienten mit PAH einen klinischen Nutzen bringen werden. Das Unternehmen wird nun alle Details dieser bisher grössten klinischen Studie auf dem Gebiet der PAH rasch analysieren, um die Registrierungsunterlagen im weiteren Jahresverlauf einreichen zu können.“
Die vollständigen Ergebnisse der Studie werden im Rahmen wissenschaftlicher Kongresse und Publikationen veröffentlicht werden.
Über Sicherheit und Verträglichkeit im Zusammenhang mit SERAPHIN
Im Rahmen des Sicherheitssets wurden 741 Personen (im Verhältnis 1:1:1 randomisiert), untersucht, die mindestens eine Dosis des Studienpräparats erhielten. Die durchschnittliche Behandlungsdauer lag bei 85,3 Wochen in der Plazebo-Gruppe (n=249), 99,5 Wochen bei Patienten, die die Dosis von 3 mg erhielten (n=250) und 103,9 Wochen bei Patienten, die mit 10 mg behandelt wurden (n=242).
Macitentan wurde in dieser Patientenpopulation gut vertragen. Die Anzahl der berichteten Nebenwirkungen und der Patienten, die die Behandlung infolge von Nebenwirkungen abbrachen, war über alle Gruppen etwa gleich verteilt.
Leber-Alanin- oder Aspartat-Aminotransferasewerte von mehr als dem Dreifachen des oberen Normwertes wurden bei 4,5 Prozent der Patienten in der Plazebogruppe, bei 3,6 Prozent der Patienten mit 3 mg Macitentan und bei 3,4 Prozent der Patienten mit 10 mg Macitentan beobachtet. Zwischen Macitentan und Plazebo konnte ausserdem kein Unterschied bezüglich einer Flüssigkeitsretention (Ödem) beobachtet werden.
Eine Abnahme der als Nebenwirkung berichteten Hämoglobinwerte wurde häufiger in der Macitentan- als in der Plazebo-Gruppe beobachtet, ohne dass dies zu vermehrten Abbruchraten geführt hätte.
Über die SERAPHIN-Studie
SERAPHIN (Study with an Endothelin Receptor Antagonist in Pulmonary arterial Hypertension to Improve cliNical outcome – Studie mit einem Endothelin-Rezeptor-Antagonisten bei pulmonaler arterieller Hypertonie zur Verbesserung des klinischen Ergebnisses) war die bisher grösste randomisierte Langzeit-Kontrollstudie bei PAH-Patienten mit einem klar definierten primären Morbiditäts- und Mortalitätsendpunkt [1]. Die zulassungsrelevante Phase-III-Studie war darauf angelegt, die Wirksamkeit und Sicherheit von Macitentan, einem neuartigen, aus einem zielgerichteten Forschungsprozess hervorgegangenen, dualen Endothelin-Rezeptor-Antagonisten zu evaluieren. Als primärer Endpunkt wurde die Zeit bis zum Eintreten des ersten Ereignisses hinsichtlich Morbidität und Gesamtmortalität von Patienten mit symptomatischer PAH festgelegt.
Die globale Patientenrekrutierung war im Dezember 2009 mit insgesamt 742 Patienten abgeschlossen worden. Die Patienten erhielten zwei verschiedene Dosierungen Macitentan (3 mg und 10 mg einmal täglich) oder Plazebo in einem Verhältnis von 1:1:1. Die Verabreichung einer PAH-Basistherapie in Form eines PDE-5-Inhibitors oder oraler/inhalierter Prostanoide während der Studie war gestattet. Die auf klinische Ereignisse ausgerichtete Studie wurde in 151 Prüfzentren in fast 40 Ländern in Nord- und Lateinamerika, Europa, im asiatisch-pazifischen Raum und Afrika durchgeführt und im ersten Halbjahr 2012 abgeschlossen. Bei 287 Patienten trat ein klinisches Ereignis auf.
Über Macitentan
Macitentan ist ein neuartiger dualer Endothelin-Rezeptor-Antagonist (ERA), der aus einem zielgerichteten Entdeckungsprozess hervorgegangen ist. Macitentan zeichnet sich durch verschiedene Eigenschaften aus, die von potenziellem klinischem Nutzen sein könnten. Hierzu zählt eine in präklinischen in-vivo-Versuchen beobachtete verstärkte Wirksamkeit gegenüber anderen ERAs, die auf eine anhaltende Bindung an den Rezeptor und eine Durchdringung des Gewebes zurückzuführen ist. Pharmakologische Studien weisen auf eine geringe Neigung von Macitentan zu Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten hin [2, 3, 4].
Über Macitentan in anderen klinischen Entwicklungsprogrammen
Macitentan wird derzeit in einem zulassungsrelevanten Phase-III-Programm bei Patienten mit ischämischen digitalen Ulzerationen in Verbindung mit systemischer Sklerose untersucht, das im Dezember 2011 aufgenommen wurde. Aufgrund ermutigender präklinischer Resultate wurde für Macitentan zudem eine offene Studie der Phase I/Ib für Patienten mit rezidivierendem Glioblastom initiiert.
Trotz dieser Fortschritte auf dem Gebiet der PAH sind die Überlebensraten viel zu niedrig, und die Krankheit ist nach wie vor nicht heilbar.
Referenzen
Bezüglich einer allgemeinen Diskussion eines klinisch aussagekräftigen Endpunkts siehe: Protokoll des 4. Weltsymposiums über pulmonale Hypertonie. J Am Coll Cardiol 2009;54 (1 Suppl).
Sidharta PN et al. Macitentan: Entry-into-humans study with a new endothelin receptor antagonist. Eur J Clin Pharmacol. 2011;67(10):977-84
Bruderer S et al. Effect of cyclosporine A and rifampin on the pharmacokinetics of macitentan, a tissue-targeting dual endothelin receptor antagonist. AAPS J. 2012;14(1):68-78.
Bruderer S et al. Absorption, distribution, metabolism, and excretion of macitentan, a dual endothelin receptor antagonist, in humans. Epub Mar 30, 2012
Weitere Informationen zu Actelions therapeutischem Angebot im Zusammenhang mit PAH finden Sie unter www.actelion.com
[@uelle: actelion]