Neue Hoffnung bei pulmonaler arterieller Hypertension (PAH)

vor 21 Jahren

pulmonale arterielle Hypertension

Endothelin-Blocker: Neue Hoffnung bei pulmonaler arterieller Hypertension

Die pulmonale arterielle Hypertension (PAH) ist nach wie vor eine therapeutische Herausforderung. Mit der Einführung des Endothelin-Rezeptor-Antagonisten Bosentan eröffnen sich neue therapeutische Möglichkeiten. Dies wurde beim ESC-Kongress 2002 in Berlin berichtet.

Rationale für Endothelin-Rezeptor-Antagonisten

Die pulmonale arterielle Hypertension (PAH) ist eine schwere und seltene Erkrankung. Oft wird die PAH spät diagnostiziert, die Progredienz der Erkrankung bedingt eine hohe Mortalität. Daher ist bei Diagnosestellung die Lebenserwartung kurz, häufig sogar weniger als 3 Jahre, die 5-Jahres-Überlebensrate beträgt etwa 25%.

Endothelin (speziell ET-1) ist der potenteste der bekannten endogenen Vasokonstriktoren. Er hat pathophysiologische Bedeutung und korreliert mit dem Schweregrad der Erkrankung und der Prognose bei PAH. Dies bildet den Hintergrund für den Einsatz von Endothelin-Rezeptor-Antagonisten. Der therapeutische Ansatz brachte in einer ersten Studie mit Bosentan eine Verbesserung der Leistungsfähigkeit und der Hämodynamik bei PAH-Patienten.

Bosentan bei pulmonaler arterieller Hypertension (PAH)

Die Prognose der Patienten mit PAH ist mit den herkömmlichen Behandlungsmöglichkeiten nicht zu- frieden stellend und mit relevanten Nachteilen behaftet. Bosentan hat in klinischen Studien sehr gute Ergebnisse gezeigt und ist für die pulmonale arterielle Hypertension als einzige orale Therapieform zugelassen. Im Rahmen der klinischen Entwicklung für die Anwendung bei der PAH wurde Bosentan zunächst in einer placebokontrollierten Pilotstudie an insgesamt 32 Patienten untersucht. Die Dosierung von Bosentan betrug initial 2 x 62,5 mg/d, die Zieldosis lag bei 2 x 125 mg/d.

Nach 12 Wochen war es in der Bosentan-Gruppe zu einer deutlichen Verbesserung der Gehstrecke (70 Meter über dem Ausgangswert) gekommen, während in der Placebogruppe eine Verschlechterung um 6 Meter nachzuweisen war. Alle gemessenen hämodynamischen Parameter und der von der WHO definierte funktionelle Schweregrad verbesserten sich signifikant.

BREATHE-1

In der BREATHE-1-Studie wurden die Patienten randomisiert zwei unterschiedlichen Zieldosierungen von Bosentan (2 x 125 oder 2 x 250 mg/d) oder der Placebogruppe zugeordnet. Die initiale Dosis von Bosentan lag bei 2 x 62,5 mg/d. Eingeschlossen waren insgesamt 213 Patienten mit einer pulmonalen arteriellen Hypertension.
Primärer Endpunkt der Studie war die Veränderung in der 6-Minuten-Gehstrecke, sekundärer Endpunkt die Zeit bis zur klinischen Verschlechterung (Tod, Lungentransplantation, Hospitalisierung, Prostazyklintherapie, Absetzen der Studienmedikation oder Atrioseptostomie).

Die Ergebnisse der BREATHE-1-Studie bestätigten die positiven Ergebnisse der ersten Studie an einer grösseren Anzahl von Patienten. Unter der Bosentan-Therapie kam es zu einer signifikanten Verbesserung der Gehstrecke um 44 Meter im Vergleich zur Placebogruppe.

Als Zeichen der klinischen Leistungsfähigkeit verbesserte sich die WHO-Funktionsklasse so-wie der Borg-Dyspnoe-Score. In der Auswertung einer Untergruppe konnte durch Echokardiographie und Doppler-Sonographie nach- gewiesen werden, dass die Therapie mit Bosentan das Remodelling des Herzens positiv beeinflusste.

Von besonderer Bedeutung ist die Beobachtung, dass unter Bosentan auch das Risiko einer klinischen Verschlechterung reduziert werden konnte. Für den kombinierten Endpunkt „Tod, Lungentransplantation, Hospitalisierung, Prostazyklintherapie, Absetzen der Studienmedikation oder Atrioseptostomie“ war nach 28 Wochen ein signifikanter Vorteil zugunsten von Bosentan nachzuweisen.

Zur Sicherheit von Bosentan ist festzuhalten, dass es unter Therapie von 2x 125 mg bei ungefähr 10% der Patienten zu reversiblen Leberenzymerhöhungen kam. Die Kontrolle der Leberfunktion vor Therapiebeginn und unter der Therapie in monatlichen Abständen ist daher notwendig.

Bosentan beim Einsatz in der Therapie der PAH

Im Rahmen einer klinischen Studie wurden Wirksamkeit und Sicherheit einer Kombinationstherapie mit Iloprost untersucht. Eingeschlossen waren 14 Patienten, die unter Iloprost nur noch ungenügend therapiert waren. Berücksichtigt wurden Patienten, die im 6-Minuten-Gehtest die 350-Metermarke nicht erreichten, und bei denen es im Verlaufe der Therapie zu einer Verschlechterung um mehr als 50 Meter (bezogen auf den besten Wert) gekommen war. Ausserdem war als Einschlusskriterium ein Cardiac Index unter 2,5 l/min/m2 gefordert.

Drei Monate nach der Umstellung auf die Kombinationsbehandlung mit Bosentan konnte eine signifikante Verbesserung der kardiopulmonalen Belastbarkeit festgestellt werden. Im 6-Minuten-Gehtest wurde eine Zunahme um 61 Meter (von 320 auf 381 Meter) nachgewiesen. Die maximale Arbeitsleistung stieg von 40 auf 65 Watt, die maximale Sauerstoffaufnahme zeigte eine Zunahme von 11,3 auf 14,3 ml/min/m2 und der maximale Sauerstoffpuls wurde von 5,9 auf 7,2 ml/Schlag ver-bessert. Die Kombination wurde gut vertragen, schwere Nebenwirkungen wurden nicht berichtet.

Die Ergebnisse dieser Studie bestätigen die in BREATHE-2 gewonnenen Erkenntnisse, in der Bosentan in Kombination mit dem parenteralen Prostaglandin Epoprostenol un-tersucht wurde. Auch hier waren eine Verbesserung der Gehstrecke und eine gute Verträglichkeit berichtet worden.